最近出现的免疫疗法标志着对许多癌症的研究和护理发生了翻天覆地的变化，给世界各地的患者和家庭带来了新的希望。对于那些对治疗有反应的人来说，结果可能是戏剧性的。激活患者的免疫系统对抗癌症可以杀死或缩小肿瘤，并且在某些情况下，导致完全缓解。

尽管取得了重大进展，但只有少数人从免疫疗法中受益，其原因仍不明确。

免疫疗法研究主要集中在T细胞上，T细胞是一种学习识别特定蛋白质并发动攻击的免疫细胞。然而，肿瘤是许多不同细胞类型的复杂混合物，包括统称为肿瘤浸润性骨髓细胞的其他免疫细胞。这些细胞代表免疫疗法的替代目标，但它们在肿瘤中的作用仍然知之甚少。

为了揭示这个未经检查的免疫细胞家族，哈佛医学院的研究人员在布拉瓦特尼克研究所，马萨诸塞州总医院，贝斯以色列女执事医疗中心和布莱根妇女医院使用单细胞测序来绘制骨髓细胞的景观。来自肺癌患者的肿瘤。

他们的研究于4月9日在线发表在Immunity上，揭示了25个骨髓细胞亚群，其中许多先前未被描述，具有不同的基因表达特征，这些特征在患者中是一致的。这些亚群中的大多数也在肺癌的小鼠模型中被鉴定，表明跨物种的骨髓细胞的高度相似性。

这组作者说，这些发现为未来研究奠定了基础，可以解释骨髓细胞在癌症中的确切作用，并评估它们作为新的或改进的免疫疗法靶点的潜力。

“免疫疗法显然是癌症治疗的转变方法，但有许多患者没有反应，问题是为什么，”共同通讯作者，HMS系统生物学助理教授Allon Klein说。

“部分答案肯定在于骨髓细胞水平，与肿瘤细胞和T细胞严重相互作用，”Klein继续说道。“通过识别肿瘤中骨髓细胞状态的丰富复杂性，我们现在有了一个强大的起点，可以更好地了解它们的功能和临床应用。”

作者说，特别重要的是，发现骨髓亚群可以在不同的人类患者和小鼠中得到可靠的鉴定 – 这一观察结果强调了小鼠模型在免疫治疗研究中的基本用途。

“所分析的每位患者的肿瘤细胞不同，但肿瘤浸润性骨髓细胞的特征在同一患者之间大大重叠。此外，许多骨髓细胞群在患者和小鼠中都非常保守，”共同作者Mikael Pittet，HMS表示。 Mass General放射学副教授。

“这是令人兴奋的，因为越来越多的基于小鼠研究的证据表明骨髓细胞可以控制癌症进展并影响几乎所有类型的癌症治疗，包括免疫疗法”Pittet补充说。

一致的复杂性

骨髓细胞 – 由免疫细胞组成，包括单核细胞，巨噬细胞，树突细胞和粒细胞 – 是先天免疫系统的一部分，是人体对抗外来病原体的第一道防线。它们在激活适应性免疫系统中发挥重要作用，包括可以精确靶向和破坏病原体的T细胞。

为了更好地了解肿瘤中骨髓细胞的多样性，Pittet与Klein合作，他领导了InDrops的开发，InDrops是单细胞基因表达分析的关键技术。在目前的研究中，Pittet，Klein及其同事将这项技术应用于一小组患者和非小细胞肺癌小鼠的肿瘤。总之，他们从超过56,000个单个细胞中收集基因表达数据，每次一个细胞。

他们的分析显示骨髓细胞基因表达特征分为25个不同的簇，大大扩展了已知骨髓细胞状态的数量。

他们发现，例如Pittet及其同事发现的树突状细胞对小鼠成功进行抗PD-1免疫治疗至关重要 – 含有四种不同的亚型，这些亚型主要反映在人类和小鼠之间。单核细胞亚型在人和小鼠之间也很好地匹配，而巨噬细胞是保守的并且根据物种而变化。

中性粒细胞是哺乳动物中最丰富的白细胞，在人类和小鼠中形成了五种相似亚型的光谱，其中一个亚型是独特的。Pittet先前与Klein合作，发现表达高水平基因Siglecf的中性粒细胞具有促进肿瘤的特性。新的分析证实了这一发现，表明这些中性粒细胞在肿瘤中高度富集。

“骨髓细胞群是复杂的，但我们看到患者和物种的复杂性相同，这使我们相信小鼠模型中的见解可以转化为人类，”Pittet说，他是群众中心癌症免疫学计划的主任用于系统生物学。

“现在我们已经拥有了这个颗粒状的景观，我们可以更好地设计研究来评估独特亚群在肿瘤进展中的作用，并寻找操纵特定细胞的方法，以期使免疫疗法更有效，”Pittet补充说。

例如，通过绘制骨髓细胞基因表达模式的景观，科学家们可以挖掘已知临床结果的患者的现有数据集，以寻找特定的骨髓细胞群的存在并评估它们与患者存活的关系。

Klein，Pittet及其同事在他们的研究中检验了这种方法的可行性，并找到了有希望的候选者，但需要更大的患者样本量才能得出确凿的结果。为此，他们与Brigham and Women’s的HMS外科教授Raphael Bueno和Beth Israel Deaconess的HMS医学讲师Elena Levantini合作，他们正在研究肺癌标本中与患者生存相关的因素。

“在美国，肺癌仍然是一种常见的致命性恶性肿瘤，这项重要的合作努力为肺癌患者开发个性化疗法提供了新的线索和方向，而且没有其他良好的治疗选择，”该部门负责人布埃诺说。胸部外科和弗雷德里克·莱文在布里格姆和妇女的胸外科和肺癌研究中的杰出主席。

研究小组还研究了肿瘤中骨髓细胞的行为是否可以通过采集血液中循环的骨髓细胞来收集，并发现两者之间的关系不佳。

除了即时的基础和转化研究机会外，研究结果还为人类肿瘤图谱等计划的工作提供了信息，该计划旨在绘制人体内所有细胞类型的景观，以及人类肿瘤图谱网络。在细胞和分子细节中创建各种癌症类型的地图集。

“这项工作适用于生物医学的许多领域，特别是免疫学领域的单细胞革命，”克莱因说。“为了改善免疫疗法，我们需要尽可能多地了解所涉及的细胞和过程。这需要真正的团队努力，如果没有整个医学院的精彩合作，我们的研究是不可能的。”