胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症之一，现有的治疗方案很少。它也是儿童和年轻人中癌症相关死亡的主要原因。科学家通过基因“逆向工程”了脑癌干细胞基因，揭示了这种难以治疗的癌症的多种潜在靶点。

这项工作是多伦多大学，病童医院(SickKids)和卡尔加里大学之间的合作。今天发表在“细胞报告”杂志上的研究结果，使其成为第一个系统地描述具有干细胞特性的大量患者来源脑肿瘤细胞的研究。

“我们认为，在一项大型实验中，我们发现了许多新的胶质母细胞瘤靶点，其中一些令人惊讶，”该研究的副主要研究员，病毒神经外科医生和SickKids资深科学家Peter Dirks博士说。“这些胶质母细胞瘤干细胞也对治疗有抵抗力，这也是这些肿瘤难以治愈的原因之一。如果我们要为人们提供更好的生存机会，我们需要新方法来破坏这些细胞。”

该研究小组还发现，成人胶质母细胞瘤细胞实际上依赖于对婴儿期和幼儿期大脑发育很重要的相同基因。“这真正强调了需要做多少研究才能理解正在发育的人类大脑，”Dirks说，他在2003年是第一个发现脑肿瘤中存在癌症干细胞的人。

CRISPR：一种强大的新工具

CRISPR-Cas9技术的出现为通过全基因组筛选探索癌症生物学提供了一种强有力的新方法。StéphaneAngers博士是该研究的联合首席研究员，也是多伦多大学Leslie Dan药学院的教授，专门研究CRISPR-Cas9在癌症中的应用。采用由Dirks研究团队收集的10个独特的患者衍生的胶质母细胞瘤干细胞培养物，Angers实验室使用CRISPR’细胞适应性筛选’来确定癌症干细胞中哪些基因是细胞存活和生长所必需的，因此，重要的用于肿瘤进展。

“癌症干细胞可以促进肿瘤的生长和疾病的进展，”昂热说。“为了有效地靶向这些细胞，全面了解控制生长程序的基因是至关重要的。如果您知道哪些基因是这些细胞存活和增殖所必需的，那么您可以研究攻击或阻断这些基因的方法。并阻止肿瘤在其轨道上生长。“

通过系统地从10个患者样本中的每一个中淘汰20,000个基因中的每一个，昂热团队发现了多个遗传漏洞，并揭示了可以进一步开采的大量数据，以确定胶质母细胞瘤的可能药物靶标。“这是同类研究中的第一项研究，其中CRISPR筛选直接在多个新鲜分离的患者细胞中进行。本研究提供了大量新信息，研究界现在可以通过这些信息来帮助设计新的治疗策略“昂热说。

在该研究中鉴定的一种被称为DOT1L的基因被发现是10种胶质母细胞瘤患者肿瘤培养物中的7种肿瘤持续存在所必需的。该团队与卡尔加里大学卡明医学院的Samuel Weiss博士合作，利用临床前模型证明了目前用于治疗白血病的药物在胶质母细胞瘤干细胞中抑制DOT1L基因产物的有效性。

“我们发现，在这种特殊形式的脑癌中阻断这种特定蛋白质可以减少肿瘤生长，从而延长临床前模型的生存期，”Angers说。“这是有希望的，因为它揭示了一种生物过程，以前没有被怀疑与胶质母细胞瘤有关，因为已经存在一种小分子药物。”

超越癌症的“静态图片”

近年来，在癌症肿瘤的基因组测序上花费了大量的时间，精力和资金。虽然这让我们更清楚地了解胶质母细胞瘤和其他癌症中存在的数百种基因突变，但对于胶质母细胞瘤而言，它并未导致任何显着的治疗进展，Angers说。

“这表明只知道基因突变是不够的，”格雷厄姆麦克劳德说，他是昂热实验室的博士后研究员，也是该研究的共同第一作者。“这是癌症的静态图片。我们正在学习，我们需要更好地了解这种癌症如何发挥作用的蓝图，以及哪些特定基因可以促进肿瘤生长，从而对其进行攻击。”