正常细胞具有复杂的检查和平衡系统，可调节细胞分裂。在癌症中，平衡倾向于有利于细胞增殖。这种不平衡是由于癌蛋白(促进细胞生长的蛋白质)水平或活性增加或肿瘤抑制因子(限制细胞生长的蛋白质)水平或活性降低所致。例如，在正常细胞中，肿瘤抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)控制细胞生长，迁移和永生化以控制细胞。一些癌症，例如肺癌，具有较高水平的癌蛋白，具有笨重的名字su(var)3-9，zeste，trithorax(SET)的增强子。SET结合PP2A并抑制PP2A的正常功能，导致癌症生长检查点的丧失。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)研究癌症生物学背景下的脂质信号传导的研究人员已经研究了SET和PP2A之间关系的分子细节以及鞘脂神经酰胺(一种普遍存在的细胞膜成分和重要的信号脂质)，与SET交互以调节其功能。他们的结果于2019年3月27日由FASEB期刊在线发表，确定了SET蛋白形态的特定角落，为神经酰胺提供了紧密贴合，从而导致从PP2A释放SET并恢复PP2A的生长抑制功能。

“这是我们第一次使用结构生物学技术来了解脂质如何结合蛋白质，”本研究的高级作者，Hollings癌症中心(HCC)研究员，HCC发育癌症治疗研究项目负责人Besim Ogretmen博士说。该计划，以及MUSC的生物化学和分子生物学教授。

使用X射线晶体学难以确定神经酰胺-SET界面的形状，因此Ogretmen和他的团队与MUSC的核磁共振(NMR)核心设施合作克服了这一障碍。这项工作确定了SET蛋白中与神经酰胺接触的关键氨基酸，从而鉴定了脂质结合口袋。进一步的研究表明，FDA批准的免疫抑制药物芬戈莫德(一种鞘脂类似物，称为FTY720)也可以结合这种脂质结合口袋。

这种结构分析代表了精确癌症治疗道路上的关键一步。

“使用NMR引导的研究，你可以了解如何实际靶向癌蛋白，”Ogretmen说。“继续这些研究后，您还可以了解靶向癌蛋白如何导致细胞死亡。”

这导致Ogretmen看到SET与PP2A的互动。PP2A是一种复合酶，由三种成分组成，每种成分都含有多种同种型。这意味着PP2A的数百种不同组合可以存在于同一细胞内。通常，假设所有PP2A同种型以相同的方式起作用或者它们是多余的。

有趣的是，这项研究表明PP2A比以前认为的更复杂。

“我们了解到有一种特异性的PP2A亚型，它是由SET癌蛋白靶向的，”Ogretmen说。“当我们通过神经酰胺或芬戈莫德从PP2A中缓解这种癌蛋白时，我们发现有一种特定的PP2A同种型被激活。”

在癌细胞中，SET结合特定的PP2A同种型并抑制PP2A的肿瘤抑制功能。芬戈莫德与SET的结合阻止了SET结合PP2A，使PP2A具有活性并杀死癌细胞。虽然存在许多PP2A同种型，但Ogretmen认为他的组所鉴定的同种型可能被SET选择性调节，然后可调节其他PP2A同种型。

总之，本研究提供了对分子如何看待和与其靶标相关联的详细理解，这些结构细节为未来的药物开发提供了平台。为此，Ogretmen和他的团队正在使用基于结构的建模和合理的药物设计来开发模仿芬戈莫德的抑制剂，并且可以结合SET上的脂质结合口袋。此外，他们已经开始筛选经FDA批准的已经存在的药物库，这些药物的作用机制与芬戈莫德类似，没有免疫抑制作用。这种方法的优点是药物已被证明对人类使用是安全的，这将缩短临床使用的时间。