内皮细胞和屏障完整性的维持

内皮细胞形成血管的最内层并介导与血液的重要相互作用。内皮层是单层，充当血液和内部环境之间的屏障。维持屏障完整性对于动态平衡至关重要，破坏该屏障可能会导致液体不适当地渗出血管。屏障的完整性在很大程度上受紧密连接的调节，紧密连接是在相邻细胞之间发现的蛋白复合物，可以进行细胞旁运输或通过相邻细胞之间的空间运输。

可以使用专门的培养系统在体外研究内皮细胞单层，其中内皮细胞形成紧密的连接并变成极化的单层，可以跨其测量电阻。这使得研究人员可以监测阻隔层完整性的变化，因为电阻随着阻隔层渗透性的增加而降低。重要的是，不同紧密连接蛋白表达的变化可能会影响通透性，并对屏障完整性产生后续影响。

Lifeline®内皮细胞在肺损伤研究中的作用

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生在液体进入肺部并阻碍呼吸时，这是由于肺泡（肺部的气囊）和相关的毛细血管，血液和空气在其中交换氧气的交汇点之间的分解所致。该空间由内皮屏障维持，该内皮屏障在ARDS的后期阶段可渗透，从而允许液体进入肺泡空间并最终导致肺水肿。

由于细胞外基质功能障碍也可能发生血管渗漏。特别是，基质金属蛋白酶（MMP）的表达增加与更严重的急性肺损伤（ALI）有关。在一项新的药理研究研究中，Artham和同事假设在ALI期间，内皮Akt和FoxO信号传导会影响stromelysin1（MMP3）的表达和活性并介导肺水肿。作者首先使用Lifeline®人原代肺内皮细胞（HPAEC）来证明脂多糖（LPS）用于诱导肺损伤，可降低Akt，FoxO1和FoxO3a的磷酸化。作者假设FoxO1和FoxO3a是claudin-5的转录阻遏物，claudin-5是一种调节紧密连接完整性的重要紧密连接蛋白。为了测试这一点，他们用LPS处理了人微血管内皮细胞（HMEC）和Lifeline®HPAEC，发现claudin-5的表达以部分依赖FoxO活性的方式下降。

接下来，使用极化单层培养系统，作者发现LPS处理增加了单层渗透性，在用FoxO抑制剂处理后有所改善。单独使用Akt抑制剂治疗可显着提高单层渗透性。为了证实Akt信号在LPS诱导的屏障通透性中的作用，作者使用shRNA敲低了HMEC中的Akt，这导致通透性增加和claudin-5表达降低。LPS处理对缺乏Akt的细胞没有其他影响。

为了研究体内这些作用，作者使用了仅在内皮细胞中敲低Akt1的小鼠模型。经气管内滴注LPS诱导ALI后，该小组发现与APS1完整的LPS治疗小鼠相比，缺乏Akt1的小鼠肺损伤，肺水肿和血管渗漏增加。进一步敲低FoxO1 / 3a或用FoxO抑制剂治疗可改善LPS诱导的肺损伤。

为了证实stromelysin1在LPS应答中对内皮屏障通透性的Akt-FoxO调节中的作用，作者发现用LPS或Akt抑制剂处理内皮细胞可增加stromelysin1的表达。用FoxO抑制剂治疗后，LPS诱导的stromelysin1表达可能会逆转。作者使用具有LPS诱导的肺损伤的小鼠，能够证明FoxO或stromelysin1抑制剂可减轻LPS诱导的肺损伤。此外，该小组还表明，LPS处理可降低小鼠肺中claudin-5的表达，而FoxO或stromelysin1抑制剂可部分逆转这种表达。最后，要确定stromelysin1是否可以用作治疗靶标，

总之，这项研究的结果确定了Akt1-FoxO-间质溶素1信号转导轴，该信号轴可能通过claudin-5的表达调节ALI期间的内皮屏障完整性和肺水肿。重要的是，这些发现还表明FoxO信号传导和溶血素1是ARDS的潜在治疗靶标。

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